文/霍秀敏，马玉楠，蒋煜（国家药品监督管理局药品审评中心）

摘自中国医药包装协会主办的《医药&包装》（2019年第二期）

包装容器系统是指容纳和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于活性物质或制剂的额外保护。本文主要讨论直接包装组件，即直接接触药品的包装容器系统。直接接触药品的包装容器系统一方面为活性物质或制剂提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性，即不能引入引发安全性问题的浸出物（从包装容器系统中迁移或因此而产生的并进入至药品中的物质），或其浸出物水平符合安全性要求。

药品与包装容器系统的相容性一直是药品监管当局高度关注的问题，也是药品研发及生产企业亟待了解并需进行研究的内容，特别是高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂、吸入溶液剂、混悬剂、喷雾剂及鼻喷雾剂等）、注射液（溶液型、混悬型）和滴眼液（溶液型、混悬型）等；这些制剂包装容器系统组件材料的选择及其浸出物的安全性研究是审评关注的重要内容。如何进行药品与包装容器系统的相容性研究目前还没有具有实际操作意义的指导原则。欧盟EMA于2005年发布了塑料包装材料与药品相容性研究指导原则^[2]，其主要阐述了塑料包装材料的申报资料要求，对塑料包装材料与药品的相容性研究仅为一般性的描述，无具体的技术要求。美国FDA于1998年公布了定量吸入剂（MDls）和干粉吸入剂（DPIs）的工业指南^[4]，其中对吸入制剂可提取物及浸出物研究提出了一般性的指导建议，也无具体的技术要求。直接接触药品的包装容器系统组件材料的选择；确认包装容器系统的关键组件；合理设计提取试验，包括提取试验材料量的计算、提取溶剂及提取条件的确定、建立灵敏专属的分析方法、提取试验结果分析等；合理设计迁移试验和吸附试验，迁移试验结果评估等均是进行药品与包装容器系统相容性研究需要考虑的内容。

本文在参考相关专著^[3]及文献^[1]的基础上，对药品与包装容器系统相容性研究的思路、研究内容、所用分析方法和结果评估等方面进行了较详细的阐述，期望能对药品研发及生产企业有所启发和帮助。

一、药品与包装容器系统相容性研究的思路

对药品来说，包装应适用于其预期的临床用途，并应具备如下特性：保护作用、相容性、安全性与功能性。相容性是药品包装必须具备的特性之一；相容性研究则是证明包装容器系统与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生安全性风险的过程；其研究应包括包装容器系统对药品的影响与药品对包装材料的影响。除药品对包装材料的影响造成材料功能性改变需要更换包装材料的情况外，相容性研究主要针对包装容器系统对药品的影响进行。

药品与包装容器系统的相容性研究，应在药品研发初期或是包装容器系统组件材料的选择阶段就开始进行，并贯穿于药品研发的整个过程。首先，应对包装容器系统组件所用材料进行安全性评估，并通过初步的稳定性试验选择包装材料；包括通过对材料配方中成分的毒性进行评估，决定是否使用该包装材料；通过初步的稳定性试验考察包装容器系统对药品稳定性的影响以及包装材料对制剂中活性成分与功能性辅料的吸附等。然后，再经加速试验和长期稳定性试验确认包装容器系统可以确保药品质量稳定，并与药品的相容性良好，或是未发生引发药品安全性风险的相互作用。上市后，如需变更包装，则应评估包装材料的变更对药品质量可能产生的影响，并根据此变更对药品质量可能产生的影响的程度，设计相关的试验进行研究，特别是应进行变更后包装材料与药品的相容性研究。通过相容性研究证明药品与包装材料之间的相互作用不足以造成不可接受的药品质量的变化及安全性风险。

相容性研究主要由以下6个方面组成：①确定直接接触药品的包装组件，特别是关键包装组件（与药品发生相互作用可能性较大，或对患者可能产生安全性影响的包装组件），包括直接与药物接触和/或与患者的嘴及鼻黏膜接触的组件。②了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程。③分别对包装组件（特别是关键包装组件）所采用的不同材料进行提取研究，获得材料相关的组成及工艺信息。④进行制剂与包装材料的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验，获得包装容器系统对主辅料的吸附及在制剂中出现的浸出物信息。⑤对可提取物（通过提取试验获得的从包装材料中提取出的物质）是否超过分析评价阈值（ analytical evaluation threshold，AET，当一个特定的可提取物／浸出物水平达到超过这个值时，需对此可提取物／浸出物进行分析，并应将其报告给相关部门进行毒性评估）及制剂中的浸出物进行安全性评估。⑥对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装容器系统是否适用于药品的结论。

二、药品与包装容器系统相容性研究的内容

进行药品与包装容器系统的相容性研究。首先应从了解包装容器系统组件（评估确定关键组件）及材料组成入手，因为包装容器系统组件材料的组成成分是可提取物及浸出物的主要来源，故获得尽可能多的材料组成及工艺过程信息是非常重要的，所以药品生产企业应与包装容器系统及材料生产商保持紧密的联系及有效的沟通，从而获得组件材料的配方及工艺过程信息（理想状态是包装材料生产商与药品生产企业在协议下分享材料的配方及工艺过程,包括材料的具体成分、添加物质及相对含量、工艺流程等）。根据材料的配方及工艺信息，对潜在的浸出物的安全性进行早期风险评估，判断材料是否符合安全性要求。材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加剂成分的安全性。材料的生物安全性试验及结果判断可参照美国药典（USP）方法。欧洲药典（EP）收载了聚丙烯和聚乙烯材料通常使用的添加剂，包括分子结构、化学名称、最低限量和测定方法。药品生产企业应根据对材料配方中成分毒性的认知，决定是否选择使用该包装材料。

通常认为，毒理学家评估安全性主要是基于浸出物的研究结果。实际上，安全性评估从材料的选择阶段就已经开始，并贯穿相容性研究的全过程，且安全性评估在每个研究阶段均是一个完整的部分。在材料选择时对材料的安全性进行评估，可以降低研发后期或上市后显现的安全性风险。

关于关键组件，吸入制剂的关键组件定义为直接接触药品处方、患者嘴及鼻黏膜或者影响装置功能性的部件。因吸入制剂装置的设计差别较大，且较复杂，故药品生产企业应根据特定产品及其使用情况，评估确定关键组件。

在确定了包装容器系统及组件材料后，进行药品与包装材料的相容性试验，主要包括提取试验、迁移试验和吸附试验。

1．提取试验

提取试验是指采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进行的提取研究，目的是通过提取试验发现并量化潜在的浸出物，并由提取试验中获得的可提取物种类（包装材料中溶出的添加物、单体及其降解物）和水平信息及其发现和量化这些化合物建立灵敏的、专属的分析方法，并指导后续的浸出物研究（迁移试验）。

提取溶剂通常应具有与制剂相同或相似的理化性质，重点考虑pH值、极性及离子强度等。例如，气雾剂的橡胶垫圈选择异丙醇作为提取溶剂，是模仿抛射剂HFA与乙醇的共溶物。提取条件一般参考制剂的工艺条件，注射剂特别考虑灭菌工艺条件，通过适当提高加热温度和延长加热时间的方式尽可能多地提取出材料中的可提取物；但应注意提取条件不能太过剧烈（也可称为控制的提取试验），以避免可提取物完全不能反映浸出物的情况；同时还应注意提取材料的制备及与提取溶剂适宜的计量配比（根据临床用法用量设计），即材料的表面积（或重量）与溶剂的体积比。

2．迁移试验

通常，提取试验中采用的提取溶剂只是在极性、pH值及离子强度等方面与制剂相近，因其并不是制剂的实际处方，且制剂中的活性成分或者某些辅料的特性，使得提取溶剂、真实制剂与包装材料的相互作用可能不同，即提取试验获得的可提取物与真实制剂迁移试验获得的浸出物不一致。另外，包装材料中某些组分虽然可在提取试验中获得，而在迁移试验及稳定性试验中其并不会迁移至制剂中；但该可提取物可能在放置过程中发生降解或与其他成分反应，这些降解物或反应产物可以迁移至制剂中。因此，在进行提取试验的基础上，仍应采用真实制剂进行迁移试验。

   迁移试验用于监测从包装材料中迁移并进入至制剂中的物质。通常是通过加速或长期稳定性试验（注意制剂应与包装材料充分接触）増加相应的检测目标化合物（源于对包装组件材料组成的了解或是由提取试验获得的可提取物信息），获得药品中含有的浸出物信息，包括浸出物的种类及含量水平。

另外，如果包装材料由不同的材料分层组成（3层、5层共挤膜袋），则不仅需要评估最内层成分迁移至药品中的可能性，还应考虑中层、外层成分迁移至药品中的可能性；同时还必须要证明在外层的油墨或黏合剂不会迁移入药品中（半透性材料包装均应进行外层油墨或黏合剂不会迁移入药品的研究）。

3．吸附试验

吸附试验是对活性成分或辅料是否会被吸附或浸入包装材料，进而导致的制剂质量改变所进行的研究。吸附试验用于评价由于吸附或吸附作用引发的活性成分或功能性辅料含量的下降情况，如脂溶性药物、抑菌剂可被塑料吸附等。

通常，吸附试验可通过制剂的稳定性试验监测相应的质量指标进行。例如，活性成分、防腐剂、抗氧剂含量等，获得包装材料对活性成分及功能性辅料的吸附数据（需扣除降解的含量降低部分以及抗氧剂、防腐剂的常规消耗量）。必要时可设对照组，选择通常认为不会发生吸时的包装材料（如玻璃等）作对照，进行平行试验。

三、相容性研究所用的分析方法及验证要求

可提取物/浸出物是化学物质，为有机物或是无机物，主要是包装材料的组成成分及其降解产物，也可能是组分及其降解产物与其他成分反应生成的反应产物等。较之活性成分或辅料中的杂质，可提取物/浸出物具有化学结构多样性及更大的浓度差异；且含量极低，特别是浸出物的含量更低，属痕量分析，故应选择具有较高灵敏度和专属性的分析方法。

可提取物／浸出物的分析测试方法通常采用气相色谱-质谱（GC-MS），高效液相色谱质谱（HPLC－MS），离子色谱（IC）、电感耦合等离子体发射光谱（ICP）、原子吸收光谱（AAS）法及联机技术等。

GC-MS法用于易挥发有机物的测定，HPLC－MS法用于不挥发有机物的测定，IC法用于阴离子或阳离子化合物的测定，ICP和AAS法用于元素或元素离子的测定。

通常根据包装容器系统的安全性要求，由安全性阈值（ safety concern threshold，SCT）或每日允许最大暴露量（ permitted daily exposure，PDE；如某浸出物的毒性已知，可以得到明确的PDE）计算出分析评价阈值AET，并依据AET值选择可灵敏检出相关化合物的分析方法。SCT是绝对的安全暴露量，AET则是根据制剂的包装及使用说明书中的用法用量（剂量及给药间隔）计算得到。因经提取试验得到可提取物信息的目的是发现并量化潜在的浸出物，故无需对可提取物测定方法进行全面的验证，仅需进行简单的方法验证，包括灵敏度和专属性等。

迁移试验所用的分析方法通常会采用提取试验选择确定的分析测试方法，但在进行浸出物测定时，因浸出物的浓度往往大大低于可提取物，且浸出物的测定结果是进行安全性评估的数据依据，故应对浸出物的测定方法进行全面的方法学验证，包括专属性、灵敏度（检测限、定量限）、线性及范围和重复性等（可参考分析方法验证技术指导原则），以证实其方法能灵敏、准确、稳定地检出制剂中的浸出物。如果浸出物与可提取物的种类不一致，即浸出物超出了可提取物的范畴，且可提取物的检测方法不适用时，则应针对浸出物的实际情况建立新的分析测试方法，并对新建方法进行充分的方法学验证，以确保所建方法可灵敏、准确、稳定地检出制剂中相关的浸出物。

四、相容性研究结果的分析与评估

可提取物是在实验室条件下从包装材料中强力提取出的成分，其通常为包装材料的组成成分或是组分的降解产物，由可提取物信息发现并量化潜在的浸出物。浸出物则是从包装容器系统迁移至制剂产品中，进而暴露于患者的常规用药中，故浸出物オ会存在安全性风险。因此，在有效期内浸出物的种类及含量水平才是评估包装容器系统安全性的依据。

汇总提取试验获得的可提取物信息，了解或确认包装组件材料的组成，发现并量化潜在的漫出物。如已经获得包装材料的配方及生产过程信息，可将提取物分布与获得的包装材料组成信息进行比较，进一步确认提取试验设计的合理性及包装材料的组成。如经比较确认某可提取物与材料中的成分不符，则应对该可提取物进行分析溯源，并追溯至材料中的组成成分；如该可提取物不能追溯至材料中的组成成分，一方面可与包装材料生产商重新确认材料的配方及生产工艺，另一方面可以明确某可提取物相关化合物确实未用于材料中。如经比较确认材料配方或工艺过程中用到的添加剂或助剂并未在可提取物中出现，则应分析该化合物是否在工艺过程中被去除，或是分析方法存在问题等。通过对提取物分布进行分析，可加深对包装材料组成的理解，同时，也可指导后续的迁移试验及浸出物分析。

通过迁移试验定性定量制剂产品中的浸出物，了解药品在有效期内浸出物的水平及变化趋势，确定制剂产品在有效期内最大的浸出物水平，并据此进行安全性评估。

分析汇总浸出物的种类及含量水平，进行必要的化合物归属或结构鉴定，并根据其结构类型归属浸出物的毒性风险级别；通过文献及毒性数据库查询相关的毒性资料，换算成人每日PDE；评估浸出物是否存在安全性风险，即根据测定的浸出物水平计算每日暴露量与毒理学评估中得到的PDE进行比较，做出包装系统是否与药品具有相容性的结论。

如果文献及毒性数据库无相关浸出物的毒性资料，则可对相应的浸出物进行安全性研究，得到毒性数据，并换算成人每日PDE，评估漫出物水平是否存在安全性险，做出包装系统是否与药品有相容性的结论。也可按照推荐的SCT（当漫出物水平低于这个值时，其致癌和非致癌的毒性作用及安全性影响可忽略不计）和限定阈值(qualification threshold，QT；当一个特定的漫出物水平低于这个值时，不需要对这个浸出物进行安全评价，除非这个浸出物的构效关系显示它可能存在安全风险），评估浸出物是否存在安全性风险，做出包装系统是否与药品具有相容性的结论。

产品质量研究学会（PQRI）是FDA、制药工业界、学术界的协作单位，其组织对药品质量相关的关键问题进行研究，并向FDA提出基于科学的管理建议。PQRN漫出物/可提取物工作组（L＆E），由工业界、政府和学术界的毒理学家、分析化学家及其他人员组成，其经研究讨论确定了吸入制的SCT和QT，提出了注射判SCT和QT草案。对吸入制剂，SCT推荐为0.15ug·d^-1，QT推荐为5ug·d^-1，对注射剂，SCT建议推荐为1．5ug・d^-1，QT建议推荐为50u9·d^-1。因现阶段任何国家或地区药品管理机构颁布的指导原则中均无包装材料相容性研究的具体技术要求，故本文引用的PQRI推荐的SCT和QT只是为药品研发及生产企业提供一些信息，供其在进行药品与包装容器系统相容性研究时参考；同时，药品研发及生产企业有责任提供包装材料相容性研究安全性评估的毒理学依据。

综上，药品与包装容器系统的相容性研究是药品质量及安全性评价的重要内容，进行药品与包装容器系统的相容性研究既是法规的要求，也是申报资料的规定项目（CTD资料模块3．2．P．2），故应引起广大药品研发及生产企业的高度重视。本文阐述的相容性研究内容、所用分析方法以及安全性评估要求等，对药品研发及生产企业进行相容性研究具有一定的指导作用，其将随着实际研究工作的不断积累及浸出物毒性研究的进展而不断完善。